LOS CIENTÍFICOS HAN DADO UN PASO IMPORTANTE PARA CREAR LA PRIMERA DE ELLAS. PODRÍA CAMBIAR PARA SIEMPRE LO QUE ENTENDEMOS COMO CREACIÓN DE “VIDA”


Hoy sabemos todo sobre un coche: para qué sirve cada pieza, cómo se ensambla, cómo funciona. Piensa que ese “coche” es, en realidad, un “genoma” o, incluso, un “organismo vivo”. A ello se dedica una novedosa disciplina llamada Biología Sintética, que busca recrear la vida desde un tubo de ensayo. Uno de los expertos en esta materia es el doctor Mario Mencía, quien nos recibe en su labora- torio del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en la Universidad Autónoma de Madrid, España.

El doctor Mencía participa en un estudio que marca un hito en el camino hacia la construcción de la primera célula artificial, al dar un paso en la recreación de funciones esenciales del ácido desoxirribonucleico (ADN). Y es que hace unos meses, el grupo del investigador Chris Danelon en la Universidad Tecnológica de Delft, en Países Bajos, y el equipo del laboratorio de Margarita Salas del CBM, en España, donde colaboró Mencía, sintetizaron un minigenoma capaz de expresar las proteínas que lo replican una y otra vez. ¿Qué significa esto? ¿Qué tiene de especial?

Los investigadores reconstruyeron, en el laboratorio, el proceso de copiado de información genética, en este caso, de un virus llamado Phi29, mecanismo que el equipo de Margarita Salas ya había descrito y aislado hacía años. “Los sistemas de replicación de las células son muy complejos. Este organismo concreto es más sencillo y más fácil de copiar. Los virus sólo tienen ADN y proteínas”, aclara el doctor Mencía.

El minigenoma sintético incluía instrucciones para que su ADN se replicara, un paso previo para la reproducción de microorganismos. Danelon tuvo la idea de poner en marcha un sistema mínimo in vitro que realizara la transcripción de ADN a ácido ribonucleico (ARN), la traducción del ARN a las proteínas codificadas por dicho ADN y que estas proteínas, a su vez, copiaran el ADN inicial. “Queríamos ser los primeros en reconstruir el flujo completo de información genética dentro de una membrana con estructura similar a una célula”, comenta.

Como resultado, “los nuevos minigenomas producidos eran perfectamente funcionales y, en presencia de los componentes adecuados, volvían a producir las proteínas de replicación y eran nuevamente copiados. Llevamos a cabo este ciclo sucesivas”, explicaron los autores en la revista científica Nature Communications, en abril de 2018.




PASO A PASO

En el experimento, al hablar de “minigenoma”, se refieren a que no han logrado un genoma completo, como los de la naturaleza, pues debería incluir instrucciones en su ADN para realizar otras funciones, como obtención de nutrientes para energía, reproducción, respuesta a estímulos del entorno, etcétera.

El genoma es esencial para crear una célula viva. “Contiene instrucciones que, desde el origen de la vida y a lo largo de la evolución, tras una cadena interminable de errores y aciertos por más de 3,000 millones de años, son responsables de dar origen y operar a cada organismo vivo”, cuenta el doctor Hugo Barrera, colaborador de la Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud del Tecnológico de Monterrey.

El minigenoma del equipo holandés-español se centró en la capacidad de copia de información genética. Funciona en un tubo de ensayo, sin usar a un organismo vivo en el proceso. ¿Cuál es el siguiente paso? “Quizá, conseguir la división celular a partir de ADN artificial”, afirma el doctor Mencía.

Ensayo. El doctor Mario Mencía en su laboratorio de la Universidad Autónoma de Madrid.

MINIGENOMA SINTÉTICO

Reconstruir una célula implica implementar in vitro la replicación, transcripción y traducción de ADN. En la Autónoma de Madrid, los científicos implementaron un sistema de replicación de ADN del virus Phi29, en un sistema de expresión génica sin células.

Replica el ADN.
Es capaz de transcribir el ADN a ARN.
Traduce el ARN a proteínas codificadas por el ADN.
Las proteínas son capaces de replicar el ADN inicial.

En 2010, el biólogo Craig Venter incendió las rotativas de la prensa científica cuando, con Daniel Gibson y un equipo del J. Craig Venter Institute (JCVI), hizo funcionar un genoma recreado en el laboratorio e implantado en una célula huésped. Sintetizaron los 1.08 millones pares de bases del genoma de la bacteria Mycoplasma mycoides; usaron levadura de cerveza para facilitar el ensamblaje de fragmentos de ADN.

El genoma “frankensteiniano” era una copia exacta del genoma de M. mycoides, pero le añadieron “marcas” para diferenciarlo del original. Entre ellas, tres citas en un código alfabético basado en el abecedario del ADN (A, G, C y T): “Vivir, errar, caer, triunfar, recrear vida a partir de la vida”, de James Joyce; “Ver las cosas no como son, sino como podrían ser”, del American Prometeus, y “No puedo comprender lo que no puedo construir”, de Richard Feynman.

Luego, trasplantaron ese genoma a un Mycoplasma capricolum, al que le extirparon las enzimas encargadas de restringir el acceso de ADN extraño para evitar que combatiera el trasplante. Como resultado, la bacteria receptora quedó gobernada por la artificial.

Éste y otros experimentos están encaminados al reto de crear una célula artificial, algo que, según el doctor Mencía, “se sabe cómo, pero hay que hacerlo”. Para explicarlo, recurre a una analogía muy ilustrativa: “Sabemos cómo ir a Islandia a pie, pero si me pongo a andar, ahí empieza el lío”, y también empieza el reto.




JUGAR A SER DIOSES

Ya hay intentos de manipulación celular y los resultados sorprenden. Timothy Lu en el Synthetic Biology Group, de la Universidad de Harvard, implantó un código genético a un virus, para dotarlo de una alarma química que le permite detectar células cancerosas. Cuando ésta se activa, el virus alerta a las células T (una categoría de glóbulos blancos) y, al mismo tiempo, libera una sustancia que impide a las células cancerígenas desarmar a las células T. Por el momento, lo han probado en ratones con cáncer de ovario.

Kevin Kit Parker, del Harvard Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, pretende usar células madre de ratón para producir células de corazón capaces de dotar de movimiento a un tejido con forma de medusa. Busca introducir, en el ADN, instrucciones genéticas para detectar un pesticida común (el organofosfato) y destruirlo.

También están los proyectos de investigación del JCVI, como aplicar ingeniería inversa para reconstruir el virus de la tuberculosis bovina africana. Su idea es introducir modificaciones en el genoma y desarrollar cepas atenuadas para ser probadas como vacunas. O cultivar el alga Nannochloropsis gaditana, genéticamente modificada, para incrementar la producción de biocombustible, publicaron los investigadores en Nature Biotechnology en 2017.

JCVI-syn 3.0

Lección de humildad

Después de ganarle la partida a un consorcio internacional de científicos en instituciones académicas, en la carrera por secuenciar los 3,000 millones de letras del genoma humano, en 2001, y convertirse en la primera persona con su genoma individual secuenciado, en 2007, el bioquímico norteamericano Craig Venter quiere sacarle todo el jugo posible a la Biología Sintética en cuanto a desarrollo de aplicaciones útiles para la sociedad. Y pretende crear la primera célula viva artificial desde cero. Por el momento, consiguió trasplantar y hacer funcionar un genoma sintético dentro de una bacteria viva, a la que bautizó como JCVI-syn 1.0. A continuación, se propuso averiguar el número mínimo de genes que necesita esa misma bacteria, la Mycoplasma mycoides, para sobrevivir. Su conclusión fue que sólo 473 de los genes de este ADN bacteriano son imprescindibles para su supervivencia, la mitad de los que tiene de forma natural. Esa célula mínima –JCVI-syn 3.0– es un paso para entender cómo funciona la vida. Aunque sus artífices admiten que no saben para qué sirven dos tercios de esos genes indispensables. “No sabemos lo que hacen ni por qué son esenciales para la vida. Quizá se ocupan de algo muy sutil, algo que todavía no conocemos en biología. Estos experimentos nos dieron toda una lección de humildad”, señaló Venter en la rueda de prensa para presentar su descubrimiento.

Pioneros Labores en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.

La Biología Sintética también despierta reticencias. Unos temen que el conocimiento y la tecnología para construir genomas artificiales sea monopolizado por unos pocos. Otros son conscientes de los peligros que podría suponer el uso de esta tecnología, como la creación de armas biológicas. Para probar esto, en la Universidad de Alberta recrearon, en seis meses, una cepa extinguida de la viruela con fragmentos de ADN que compraron on line.

La Academia de las Ciencias de EU publicó, en 2018, un informe donde alerta que esta ciencia puede revivir peligrosos virus o hacer que las bacterias dañinas sean más letales. Y no falta quien critica la arrogancia de los biocientíficos, que juegan a ser Dios, por rediseñar organismos para “mejorar” lo que ofrece la naturaleza.




CARRERA IMPARABLE

“El auge de la Biología Sintética se veía venir desde hace años. El Proyecto del Genoma Humano fue un gran salto. Lo que se logró fue tomar el genoma, dividirlo en pequeñas secuencias, leer cada una y ensamblar toda la lectura. Así se conoció toda la secuencia completa. Lo que siguió era obvio. Una vez que se obtuvo la tecnología para secuenciarlos, el siguiente paso era sintetizar genomas en el laboratorio”, indica Barrera.

Este científico explica que la Biología Sintética trata de hacer lo contrario de lo que se hizo antes, al trabajar de abajo a arriba; por eso también se le conoce como tecnología inversa de secuenciación. “Consiste en montar las piezas de genomas que ya conocemos y crear otros nuevos. Las herramientas que tenemos no nos permiten aún hacer un genoma completo de golpe, por eso se va ensamblando a pedacitos”, explica.



FRANKENSTEIN MICROSCÓPICO

Así obtuvieron Craig Venter y su equipo un genoma bacteriano sintético, en 2010. Lo lograron a partir de trozos de ADN.

1. Juntaron trozos de ADN para crear el que fue el mayor ADN sintético de la historia: un círculo formado por un millón de unidades.

2. Ese ADN podía replicar casi todo el ADN de la bacteria Mycoplasma mycoides. Se colocó en una célula vacía de una especie diferente.

3. El ADN sintético pudo subsistir en el nuevo ambiente. Así, a partir de esta primera célula se formó una colonia bacteriana.




Con estos procedimientos no se crea vida. Es “reemplazar las instrucciones genéticas originales por un genoma reprogramado con un objetivo utilitario”, recalca Barrera. Así, piensa, el siguiente paso es diseñar un genoma arti cial, igual que hizo Venter, “pero con el añadido deposeer propiedades diferentes al original; por ejemplo, que permita a un microbio degradar el petróleo o fabricar insulina humana”, señala. En esa línea, Mencía indica que la tendencia es “desarrollar aplicaciones que no son capaces de hacer las células que conocemosen la naturaleza”.

Es lo que desde hace décadas hace la Ingeniería Genética, que permite sacar genes de unos microorganismos y meterlos en otros. Pero la Biología Sintética va más allá: “Ahora, se puede rediseñar el genoma de un microorganismo por computadora con la información que ya existe en los bancos de genes, sin necesidad de tener a los microorganismos reales, e introducir los genes que queramos”, señala Barrera. Incluso, tal vez, se podrían usar genes inventados; ya no haría falta copiar algo existente en la naturaleza. Aunque, a este respecto, opina que “se podrían crear seres con propiedades nuevas, no seres nuevos”.




CONTROL DE DAÑOS

Para Hugo Barrera, los bene cios superan a los riesgos. Confía en la capacidad de autorregulación de la comunidad cientí ca. “Los acuerdos internacionales están controlando esto desde hace tiempo –re exiona–. Ya se podían haber hecho armas biológicas hace décadas con microorganismos letales producidos mediante ingeniería genética. La comunidad cientí ca está muy madura después de los primeros experimentos en este campo”.

Cuando Venter dio a conocer su experimento de la primera célula con genoma artificial, afirmaba: “He- mos estado inmersos en la investigación; también nos hemos preocupado por estudiar las implicaciones sociales de lo que creemos que es una de las tecnologías más poderosas para el bien de la comunidad. Estamos abiertos a seguir dialogando sobre las aplicaciones de este trabajo, para asegurar que sea utilizado en bene cio de todos”.

Poco después, cuando el JCVI presentó su “célula mínima”, la investigación se sometió a la auditoría de expertos de la Universidad de Pensilvania; la conclusión fue que no había “razones éticas de peso para no continuar con los experimentos, siempre y cuando los cientí cos se sometieran de forma continuada al diálogo público”.

Mientras, la Biología Sintética sigue en ebullición. Investigadores de todo el mundo trabajan con bancos de datos de genes disponibles en internet. GenScript o BioBricks son algunos de los que fabrican cadenas de genes para ofrecerlas a los cientí cos, que pueden pedirlas como quien compra en Amazon.

“Quiero entender cómo funciona la naturaleza”, dice Gees Dekker, de la Universidad Tecnológica de Delft, participante en el estudio de la Autónoma de Madrid. “Llevamos 70 años estudiando la célula –añade– y hemos avanzado mucho. Nadie sabe cómo, hace casi 4,000 millones de años, se formó la vida a partir de componentes biológicos separados, como lípidos y aminoácidos. Es una cuestión fascinante y construir una célula sintética puede ayudarnos a encontrar la respuesta”.

¿Algún día habrá

humanos artificiales?

Si estos conocimientos evolucionan, quizá un día podremos crear de forma artificial células humanas, incluso, órganos... o personas enteritas. Es el camino que se propone el genetista George Church, en la Escuela de Medicina de Harvard. “Queremos sintetizar versiones modificadas de todos los genes del genoma humano”, afirma. Eso es teoría. La realidad es que, hoy, la Biología Sintética trabaja con microorganismos, porque son los seres vivos más sencillos. Además, en palabras del doctor Hugo Barrera, “la tecnología disponible no permite ir más allá. El genoma humano es mil veces más complejo que el de un microbio. Para los animales superiores, existe otra herramienta más fácil: la edición genómica”. Se refiere a otro avance de la biología y la medicina molecular, la técnica CRISPR-Cas, que actúa como tijeras a nivel molecular, cortando una secuencia específica de ADN del genoma para insertarle cambios.

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