La promesa de una
revolución para la salud

Por: Angela Posada-Swafford

Las vacunas más novedosas y efectivas contra covid-19 han sido diseñadas por primera vez con base en ARNm. La tecnología del año

E

Esta es la historia de dos moléculas hermanas en el organismo de todos los seres vivos. Nacidas en aparente igualdad de condiciones dentro de la mezcla prebiótica de la tierra primitiva, una se volvió famosa y la otra quedó algo olvidada.

Una es estable y la otra es de vida corta. La primera está compuesta de dos hebras de moléculas más pequeñas, mientras que la segunda se las arregla siendo una sola hebra. La famosa se queda sentada dentro del núcleo de las células protegiendo celosamente la información que codifica, mientras que la otra es la guerrera que sale de esa comodidad para hacer el trabajo real.

Es posible afirmar que sin ARNm no habría plantas, animales o personas. Ni siquiera habría bacterias ni microbios. Tampoco habría virus


Todo el mundo conoce al famoso ácido desoxirribonucleico, ADN, porque es el que aparece en las películas. Es el de los exámenes de paternidad, el que mete o saca gente de la cárcel, el que identifica la carne de ballenas en los mercados orientales, el que nos da el color de los ojos o nos condena a sufrir ciertas enfermedades. Mientras tanto, su molécula hermana, el ácido ribonucleico, ARN, tiene un papel que hasta antes de la pandemia de covid-19 era más bien confuso para el público en general.

Hoy, no obstante, muchos de nosotros tenemos una idea clara de cómo, dentro de los diferentes tipos de ARN, el ‘mensajero’, (ARNm) cargado con las instrucciones de trabajo, sale del núcleo hacia el citoplasma, donde supervisa el ensamblaje de las proteínas. En otras palabras, en lugar de quedarse en casa curando información, se lleva consigo copias de los genes para crear productos tangibles allá afuera.

Ahora, gracias a que las vacunas más novedosas y efectivas contra la pandemia de covid-19 han sido por primera vez diseñadas con base en el ARNm, la sugestiva tecnología recibe finalmente la atención pública que merece. Incluso, el ARN fue declarada ‘molécula del año’ por la revista TIME.

Ante tanto interés, y para comprender los procesos que ocurren en las células actuales, bien vale la pena remontarse a su origen, hace 4,000 millones de años, cuando la tierra apenas comenzaba a decidir su geoquímica. Esa tierra previa a la aparición de la vida era un lugar desordenado, una mezcla caótica de diversos materiales de partida. Cómo dentro de esa sopa aparecieron las moléculas que dieron cabida a los primeros seres, es un tema de constantes deliberaciones y teorías.

Una de ellas, llamada ‘Mundo ARN’, fue propuesta en los años 70, y sugiere que en la prehistoria el ARN ya existía en los organismos más primitivos, incluso antes de que apareciera el ADN. El razonamiento detrás de la hipótesis es que el ARN es capaz de autorreplicarse y, por lo tanto, podría haber transportado información genética a través de generaciones, de forma independiente. La hipótesis postula que más adelante, la evolución convertiría al ADN en el bibliotecario del material genético, porque el ARN es una molécula relativamente inestable.

“Estamos descubriendo cosas que van a reescribir los textos”

Melissa Moore,
directora de ciencia de Moderna.


Uno pensaría que ser inestable es malo, pero en realidad tiene sus ventajas, explica Merlin Crossley, profesor de Biología Molecular en la Universidad de Nueva Gales del Sur: los organismos que necesitan cambiar rápidamente tienden a usar ARN como material genético. Virus como la influenza y el VIH, por ejemplo, escogieron al ARN por encima del ADN para poder transformarse en tiempo récord y estar un paso adelante del sistema inmunológico de sus huéspedes.

El concepto del ‘Mundo ARN’ ha sido objeto de mucho debate en el mundo científico, y en 2018, Ramanarayanan Krishnamurthy, que estudia biología sintética y el origen de la vida en el Instituto de Investigación Scripps, propuso una cosa diferente, que compartió en la revista Quanta. Según él, lo que existió primero fue una molécula híbrida compuesta por una variedad de bloques de construcción de ARN y ADN, a los que él y su grupo llamaron una ‘quimera’, en honor al monstruo de la mitología griega que combinaba partes del cuerpo de león, cabra y serpiente. La idea, sugiere, es que tales quimeras podrían proporcionar información sobre la transición de un mundo de ARN a uno que también contenía ADN.

« Desliza para ver más »

Sin un Nobel

Más allá de las teorías sobre su origen, el descubrimiento de la molécula comenzó cuando André Boivin, en 1947, señaló que el ADN produce ARN, el cual conlleva a sintetizar proteínas. Pero la revelación del ARN mensajero no fue tan clara. Ese anuncio, y el del descifrado del código genético, tuvieron lugar con unas semanas de diferencia en un clímax de entusiasmo científico durante el verano de 1961. Aunque el ARNm es de importancia decisiva para la comprensión de la función genética, no se otorgó ningún premio Nobel por su descubrimiento.

La razón es que el proceso involucró a muchas personas y los resultados al principio fueron demasiado complejos. “A los autores de los libros de texto, los estudiantes y los editores de Wikipedia por lo general les gustan las historias simples”, dice el profesor de la Universidad de Manchester Matthew Cobb en un blog. “Un rápido vistazo a la historia del ARNm nos diría que Sydney Brenner y Francis Crick pensaron en su existencia; Francois Jacob y Jacques Monod lo bautizaron, y Brenner, Jacob y Matt Meselson lo aislaron. Pero en realidad los avances fundamentales en la ciencia suceden después de que distintos grupos de investigadores estudian las preguntas usando varias estrategias y herramientas, llevándonos colectivamente a visiones que clarifican”.

Y eso fue lo que pasó con el ARNm. “Tenemos la ventaja de mirar hacia atrás ya sabiendo la respuesta”, añade Cobb. “Pero ellos estaban mirando hacia un futuro brumoso, tratando de reconciliar evidencias contradictorias e imaginando nuevos experimentos para resolver el problema. Su imaginación es la base de lo que entendemos hoy y de los descubrimientos de mañana”.

Pero si el descubrimiento del ARNm no tiene un Nobel, los avances en bioquímica, genética, microbiología, evolución molecular y biología estructural que los estudios del ácido ribonucleico han hecho posibles sí les han valido este máximo galardón a, por lo menos, 30 científicos. Y es de esperar que la aplicación de la tecnología a las nuevas vacunas genéticas contra covid-19 vendrán a aumentar esa lista.

FOTO: imago images / ULMER Pressebildagentur via REUTERS

¿A las puertas de una revolución farmacéutica?

Desde que estalló la pandemia causada por el virus SARS-Cov-2, prácticamente no ha pasado un día en que los medios de comunicación hayan dejado de mencionar cómo, a diferencia de las vacunas tradicionales –que usan virus vivos, muertos o trozos de sus caparazones para entrenar al sistema inmune humano–, las nuevas vacunas genéticas usan el ARN mensajero para entregarles a las células humanas el código de instrucciones con las que fabricar las mismas proteínas que componen las puntas de la corona del virus. Aunque la sola proteína de esas puntas no es capaz de enfermar a las personas, sí causa una fuerte respuesta del sistema inmunológico que, hasta el momento, previene 95 % de los casos de covid-19.

95%
protegen las vacunas de ARNm contra la Covid-19 grave


En otras palabras, la tecnología ha demostrado ser asombrosamente segura, en un periodo corto. El 10 de enero de 2020, después de que un científico de Shanghái subiera el código genético del virus a internet en un documento de Microsoft Word, los ingenieros de la empresa Moderna lograron diseñar una vacuna en 48 horas. El ARN se fabrica dentro de bolsas plásticas llenas de enzimas y productos químicos, y no dentro de células vivas. Seis semanas más tarde, tenían dosis congeladas listas para ensayar en animales.

Cuando las pruebas clínicas en humanos arrojaron buenos resultados, el reto de la producción en masa, a toda velocidad, fue como subir al Everest. Tanto, que el director ejecutivo de Moderna, Stéphane Bancel, comentó al Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) que cuando la compañía se había comprometido a fabricar 1,000 millones de dosis en 2021, “era como si Henry Ford estuviera sacando su primer Modelo T al mercado, para que le dijeran que se necesitaban 1,000 millones de autos en un año”.

Si el resultado de las vacunas de ARN mensajero como Moderna y Pfizer es nuevo, el interés en usar esa tecnología en medicina viene al menos desde 1990, cuando la científica húngara Katalin Karikó, de la Universidad de Pennsylvania, se empeñaba en usar su poder para combatir enfermedades. Si pudiera diseñar su propio ARNm sintético, pensaba, debería poder también crear cualquier proteína que se le diera la gana, para tratar montones de dolencias. Desde anticuerpos para vacunas, hasta enzimas para hacer retroceder una enfermedad, o agentes de crecimiento para remendar tejidos dañados del corazón, por ejemplo.

Pero había dos problemas técnicos grandes. Uno, que las defensas naturales del cuerpo humano atacaban sin tregua y destruían al ARN mensajero intruso, impidiéndole llegar a las células que necesitaban su mensaje. Los ratones de laboratorio se enfermaban y perdían peso, cuando no morían como moscas, a causa de la inflamación producida por la guerra declarada por el sistema inmunológico. Y dos, que no había forma de empacar las delicadas moléculas de ARN, las cuales sólo duran un par de minutos si se exponen al medio ambiente.

Quince años de ensayos y errores después, en 2005, Karikó y el inmunólogo de la Universidad de Boston Drew Weissman, resolvieron el primer problema: descubrieron que, si hacían una sutil modificación en uno de los nucleósidos, o ladrillos de construcción del ARN mensajero sintético, la molécula podía pasar desapercibida frente a las defensas del cuerpo. La maniobra atrajo la atención de los científicos que, basados en esa estrategia, fundaron Moderna Therapeutics, en Estados Unidos, y a BioNTech, en Alemania. Todo comenzó a moverse.

1990
iniciaron las investigaciones sobre el ARNm


“Esta podría ser la compañía más exitosa de la historia”, le dijo a la publicación STAT Robert Langer, profesor de ingeniería biomédica del MIT, cuyas patentes para crear tejidos y entregar medicamentos al cuerpo están en uso en cientos de empresas médicas. Langer se refería a Moderna, la compañía que él mismo ayudó a formar, usando la combinación de palabras ‘modificado y ARN’ en inglés.

No obstante, todavía quedaba por resolver el segundo problema de proteger el ARN para poderlo inyectar en el cuerpo. Weissman ensayó de todo: gotas de agua, azúcar, perlas de esperma de salmón y otros 30 métodos, los que más prometían eran unas nanopartículas hechas de varias clases de grasas. Los obstáculos con el uso de patentes comerciales le impidieron tener acceso a ellas hasta 2014, pero tres años después su laboratorio vacunaba exitosamente ratones y micos contra el virus del zika.

Para cuando golpeó la pandemia de covid-19, tanto Moderna como BioNTech tenían la base técnica para producir vacunas. Fue como si hubieran tenido una bola de cristal, o se hubieran enfrentado a la ‘tormenta perfecta’, en el sentido positivo.

Un nuevo arsenal farmacéutico

Gracias al interés y dinero para esa primera vacuna, se acrecentó el impulso para desarrollar otras usando el mismo sistema, “simplemente” reprogramando el código del ARN mensajero. En otras palabras, cambiando el orden de alguna de las cuatro letras de sus nucleósidos, como si fueran software de computador. Tanto es así que Moderna puso derechos de autor al término “mARN OS”, refiriéndose a un sistema operativo. Con esta facilidad de reprogramar, la idea es buscar vacunas contra el herpes, el VIH y la malaria. También, para todos los coronavirus que vengan después, es decir, una especie de vacuna “universal” fabricada por el mismo cuerpo.

Pero las vacunas son sólo el primer paso. Si los ingenieros moleculares de las diferentes farmacéuticas logran rebasar los retos técnicos de hacer llegar cantidades suficientes del ARNm modificado para producir proteínas curativas dentro de las células, el campo estaría abierto para investigar cosas como el cáncer, la fibrosos quística, la anemia falciforme y un ejército de enfermedades genéticas.

“Estamos descubriendo cosas que van a rescribir los textos”, dijo Melissa Moore, la directora de ciencia de Moderna en una conferencia en 2018, antes de imaginar la bomba atómica que llegaría con la pandemia.

CRISPR y ARN en acción

El ARNm tiene otro regalo para la ciencia: al unirse con la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9, puede guiar a esas enzimas que actúan como tijeras diminutas para cortar secuencias de ADN con ‘mala ortografía’ y eliminar o editar un gen causante de alguna enfermedad. El CRISPR es un instrumento poderoso, y cuando se une al ARNm, es posible añadir instrucciones a esa herramienta de edición para realizar cambios permanentes y más exactos en el genoma.

Esa dupla de actores está siendo usada en la guerra contra covid-19 y en pruebas clínicas para curar la anemia falciforme. Científicos crearon enzimas guiadas por ARN capaces de detectar directamente al virus causante de covid19 y destruirlo.

Esta visión para transformar la industria con el ARNm es similar a la que tuvieron las primeras empresas de biotecnología, como Amgen, Biogen y Genentech en los años 80, cuando comenzaron a desarrollar terapias de proteínas llamadas biológicos. En este momento, los biológicos siguen siendo el segmento de más rápido crecimiento en la industria farmacéutica pero, según los ejecutivos de Moderna y BioNTech, el ARNm terapéutico podría reemplazarlos a todos.

El futuro de las vacunas ARNm

La inoculación contra la Covid-19 es el inicio. Su desarrollo apunta a producir dosis contra otras enfermedades, y por qué no, una esperanza contra el cáncer.

HERPES

VIH

MALARIA

CORONAVIRUS

El Siglo Biológico

Abriendo un poco el lente, el punto es que, cuando se escriba la historia de nuestra era, el 2021 será marcado como el ‘Siglo biológico’. El diseño y desarrollo de las vacunas contra covid19 son un ejemplo luminoso de cómo se resolvió una amenaza mundial. Pero al final será sólo uno de muchos ejemplos porque nuestra creciente habilidad de usar la biología para beneficio de la humanidad es algo sin precedentes. Tales avances van de la mano de adelantos en física e ingeniería de materiales.

Ahora tenemos la capacidad de analizar, cuantificar, sintetizar, editar y regular el ADN y el ARN en tejidos y en células individuales. Hay avances que permiten ver el funcionamiento de células in vivo en tiempo real, usando resonancia magnética en 3D, tomografía computarizada y emisión de positrones. La inteligencia artificial, el aprendizaje automático, los modelos de computación y el procesamiento de lenguaje están haciendo posible entrever las interacciones entre sistemas biológicos extremadamente complejos que, por primera vez, están revelando cómo funcionan y cómo se dañan.

“Estas tecnologías están cambiando la forma en que concebimos la predisposición a las enfermedades, su causa y su progresión, y hasta cómo las clasificamos”, dice un informe de la compañía Flagship Pioneering. “Están revelando, por ejemplo, que dolencias en personas distintas que parecen clínicamente idénticas pueden tener causas y por lo tanto tratamientos totalmente diferentes, y viceversa. Son avances que también comienzan a hacer posible identificar a las personas que se hallan en un estado de pre-enfermedad, meses o años antes de que aparezcan síntomas”.

Si el primer cuarto del ‘Siglo biológico’ es un llamado de esperanza, podría decirse que el ARN mensajero, tecnología que parecía inexistente antes de la pandemia, es el león que finalmente rugió.

El Tec y el ARNm

Otra vacuna anticovid que usa el ARN mensajero es la creada por el laboratorio alemán CureVac. Fue en enero pasado cuando las primeras 8,000 dosis llegaron a México para ser usadas en la fase 3 del estudio clínico de este antígeno. En total, 3,000 voluntarios mexicanos probarán la eficacia en un seguimiento de 13 meses. TecSalud, el sistema de salud del Tecnológico de Monterrey, encabeza el estudio en Monterrey. El resto se aplicará en otros centros de investigación del país. “Lo importante para nosotros es participar en un proyecto grande, seguir a cerca de 2,000 voluntarios, de momento son 1,973, es una tarea logística muy compleja. Poder llevar a cabo estudios de esta magnitud –con una calidad en el seguimiento de voluntarios y en la forma de documentar todos los aspectos que al patrocinador le interesan– ha sido una oportunidad hasta el momento y ha sido una experiencia grata con resultados favorables de momento”,

dice en entrevista para Tec Review Michel Martínez, líder del Programa COVID-19 de TecSalud e investigador principal del estudio clínico. Nunca antes en TecSalud se había llevado a cabo un protocolo de esta magnitud. “Lo que puedo decir con mucho orgullo es que somos el primer lugar en cuanto a número de reclutamiento y en cuanto a calidad en el manejo de la información”, destaca. Martínez lo tiene claro: el potencial del ARN mensajero es amplio. “No es nuevo el uso y el conocimiento de esta tecnología, para enfermedades virales ya se había trabajado para ébola y rabia, ya había camino recorrido”. Y va más allá de las enfermedades infecciosas. Según el experto, permite su aplicación en varias ramas de la medicina, como la oncología y la cardiología.

8,000
dosis llegaron en enero a México

3,000
voluntarios participan en el estudio de Fase 3

13
meses de seguimiento

Tec
Salud encabeza el estudio en Monterrey



INTERACTIVO: Pamela Jarquin

DISEÑO WEB: Evelyn Alcántara

ANIMACIONES: Fernando Morales